(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211138686.1 (22)申请日 2022.09.19 (71)申请人 上海凌凯医药 科技有限公司 地址 201321 上海市浦东 新区康新公路 3399号5号楼 (72)发明人 匡逸　张唐志　陆茜　刘雪　闫凤　 赵濬宇　 (74)专利代理 机构 哈尔滨市阳光惠远知识产权 代理有限公司 2321 1 专利代理师 张勇 (51)Int.Cl. G01N 30/02(2006.01) G01N 30/34(2006.01) (54)发明名称 一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方 法 (57)摘要 本发明提供了一种图卡替尼中间体的杂质 含量的检测方法， 属于分析化学领域。 本发明提 供的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法， 包 括如下液相条件： 色谱柱为Waters  atlantis  T3 色谱柱或效能相当色谱柱； 流动相A为磷酸水溶 液， 流动相B为乙腈， 流动相洗脱方式为线性梯度 洗脱， 洗脱时长为16min ‑30min， 在第一时间段 中， 流动相A与流动相B的体积比为(95 ‑98)： (2‑ 5)， 在第二时间段中， 流动相A与流动相B的体积 比为(2‑5)： (95‑98)， 在第三时间段中， 流动相A 与流动相B的体积比为(9 5‑98)： (2‑5)。 本发明能 够有效分离图卡替尼中间体以及咪唑， 并对咪唑 的含量进行检测。 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 CN 115436522 A 2022.12.06 CN 115436522 A 1.一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法， 用于使用液相色谱法分离图卡替尼中 间体以及咪唑， 并对所述咪唑的含量进行检测， 所述图卡 替尼中间体的结构式为： 其特征在于， 所述液相色谱法包括如下 液相条件： 色谱柱为 Waters atlantis  T3色谱柱或效能相当 色谱柱； 流动相A为磷酸水 溶液， 流动相B为乙腈， 流动相洗脱方式为线性梯度洗脱， 洗脱时长为16mi n‑30min， 在第一时间段中， 所述 流动相A与所述 流动相B的体积比为(95 ‑98)： (2‑5)， 在第二时间段中， 所述 流动相A与所述 流动相B的体积比为(2 ‑5)： (95‑98)， 在第三时间段中， 所述 流动相A与所述 流动相B的体积比为(95 ‑98)： (2‑5)。 2.根据权利要求1所述的图卡 替尼中间体的杂质含量的检测方法， 其特 征在于： 其中， 所述 流动相A为0.1vo l％磷酸水 溶液。 3.根据权利要求1所述的图卡 替尼中间体的杂质含量的检测方法， 其特 征在于： 其中， 供试品浓度为0.5mg/mL ‑1.5mg/mL。 4.根据权利要求1所述的图卡 替尼中间体的杂质含量的检测方法， 其特 征在于： 其中， 稀释剂为乙腈与水的体积比为(5 ‑6)： (4‑5)的混合溶 液。 5.根据权利要求1所述的图卡 替尼中间体的杂质含量的检测方法， 其特 征在于： 其中， 检测器为 紫外检测器， 检测波长为210nm ‑250nm。 6.根据权利要求1所述的图卡 替尼中间体的杂质含量的检测方法， 其特 征在于， 其中， 所述第一时间段为0min ‑5.0min， 所述第二时间段为8.0min ‑11.0min， 所述第三 时间段为1 1.1min‑16.0min。 7.根据权利要求1所述的图卡 替尼中间体的杂质含量的检测方法， 其特 征在于， 其中， 流速为0.5mL/mi n‑1.5mL/mi n。 8.根据权利要求1所述的图卡 替尼中间体的杂质含量的检测方法， 其特 征在于， 其中， 柱温为25℃ ‑40℃。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115436522 A 2一种图卡替尼 中间体的杂质含量的检测方 法 技术领域 [0001]本发明涉及分析化学领域， 具体涉及一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方 法。 背景技术 [0002]图卡替尼(Tucatinib)， 又名妥卡替尼， 是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂， 可以用 于联合曲妥珠抗体和 卡培他滨用于治疗无法通过手术切除或者已经转移的晚期人类表皮 生长因子受体阳性乳腺癌 患者。 [0003]PCT专利申请WO2007059257中公开了一种图卡替尼的制备方法， 其包括如下反应 步骤： [0004] [0005]在该步骤中， 不可避免地会产生一定量的咪唑杂质。 然而， 咪唑杂质会在后续的反 应步骤中与其他反应原料发生反应， 从而影响最 终的反应收率。 因此， 需要对该步反应的产 物中的咪唑含量进行有效的监控。 [0006]然而， 现有技 术中， 未有能够有效分离该图卡 替尼中间体及咪唑的分析 方法报道。 发明内容 [0007]本发明是为了解决上述问题而进行的， 目的在于提供一种能够有效分离图卡替尼 中间体及咪唑且能够对咪唑进行定量分析的图卡 替尼中间体的杂质含量的检测方法。 [0008]本发明提供了一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法， 用于使用液相色谱法 分离图卡替尼中间体 以及咪唑， 并对咪唑的含量进行检测， 图卡替尼中间体的结构式为： 具有这样的特征， 包括： 液相色谱法包括如下液相条件： 色 谱柱为Waters  atlantis  T3色谱柱或效能相当色谱柱； 流动相 A为磷酸水溶液， 流动相B为 乙腈， 流动相洗脱 方式为线性梯度洗脱， 洗脱时长为16 min‑30min， 在第一时间段中， 流动相 A与流动相B的体积比为(95 ‑98)： (2‑5)， 在第二时间段中， 流动相A与流动相B的体积比为 (2‑5)： (95‑98)， 在第三时间段中， 流动相A与流动相B的体积比为(95 ‑98)： (2‑5)。 [0009]在本发明提供的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法中， 还可以具有这样的特 征： 其中， 流动相A为0.1％磷酸水 溶液。 [0010]在本发明提供的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法中， 还可以具有这样的特 征： 其中， 供 试品浓度为0.5mg/mL ‑1.5mg/mL。 [0011]在本发明提供的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法中， 还可以具有这样的特说　明　书 1/7 页 3 CN 115436522 A 3