(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211164855.9 (22)申请日 2022.09.23 (71)申请人 植恩生物技 术股份有限公司 地址 401329 重庆市九龙坡区高新大道 28 号金凤生物医药产业园标准厂房1-6 号 (72)发明人 方拥军　王文静　牟祥　邓祥林　 崔波　严紫薇　 (51)Int.Cl. C07D 405/14(2006.01) G01N 30/02(2006.01) G01N 30/06(2006.01) (54)发明名称 一种伏立康唑原料药杂质及其制备方法和 用途 (57)摘要 本发明公开了伏立康唑原料药杂质及其制 备方法和用途。 在合成伏立康唑的中间体过程 中， 上一步中间产品引入的杂质在该条件下进行 环合反应得到该杂质， 中间体结构如式 （I） 所示 的化合物， 伏立康唑杂质结构如式 （II） 所示的化 合物， 本方法经济、 简单， 本发明的化合物可作为 伏立康唑生产工艺中杂质控制的对照品。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 115477642 A 2022.12.16 CN 115477642 A 1.一种伏立康唑杂质， 其化学名称为： 4 ‑（3‑（ （1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基） 甲基） ‑3‑（2,4‑ 二氟苯基） ‑2‑甲基环氧乙基 ‑2‑基）‑6‑氯‑5‑氟嘧啶， 其结构如式 （I I） 所示： 。 2.权利要求1所述 化合物的制备 方法， 包括如下步骤： 式 （Ⅳ） 所示的化合物与式 （ Ⅲ） 所示的化合物在锌、 碘和路易斯酸催化剂存在下， 进行 反应， 得到杂质式 （I I） 所示的化 合物； 。 3.权利要求2所述化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的反应是在惰性气体保护下进 行的， 所述的惰性气体为氮气或氦气。 4.权利要求2所述化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的反应是在非质子性溶剂中进 行的， 所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、 2 ‑甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚中一种或多种的 混合溶剂， 优选地， 为四氢呋喃。 5.权利要求2所述化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的路易斯酸为氯化铁、 氯化锌 或三甲基氯硅烷， 优选地， 为 三甲基氯硅烷。 6.权利要求2所述化合物的制备方法， 其特征在于所述的化合物 （ Ⅲ） 用量： 锌粉： 碘： 化 合物 （Ⅳ） ： 路易斯酸的摩尔比为1  ： (2～6) ： (1～5) ： (1～5) ： (1～5)， 优选地， 为1  ： (3～ 5) ： (1～2) ： (1～1.3)  ： (1～2)。 7.如权利 要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述反应的反应温度为   ‑20℃ ～ 5℃， 优选地， 为 ‑20℃ ～ 0℃。 8.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述反应的反应时间为0.2小时  ～ 1  小时。 9.权利要求2所述化合物的制备方法， 其特征在于， 所述的反应完成后， 还包括重结晶； 所述重结 晶采用的溶剂是低级烷醇， 所述的低级烷醇为甲醇、 乙醇或异丙醇， 优选地， 为异 丙醇。 10.权利要求1所述 化合物在伏立康唑生产工艺中作为 一种杂质检测的对照品应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115477642 A 2一种伏立康唑原料药杂质及其制备方 法和用途 技术领域 [0001]本发明属于但不限于药物化学领域， 涉及伏立康唑生产工艺中一种新的有关物质 (杂质)及其 合成方法和用途。 背景技术 [0002]伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药， 由辉瑞公司研制开发， 2002年在欧洲上 市， 商品名为Vfend。 该药已在全球数十个国家上市， 具有广谱抗真菌作用， 对念珠菌属(包 括耐氟康唑的克柔念珠菌， 光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用， 对所有检测的曲 菌属真菌有 杀菌作用。 此外， 伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有 杀菌作用， 包括对现有 抗真菌药 敏感性较低的菌属， 例如足放线病菌属 和镰刀菌属。 [0003]辉瑞公司专利US6 586594公开了伏立康唑主流的合成路线， 其工艺路线如下： [0004] [0005]上述合成路线中， 第一步溴化反应会生成二溴取代杂质即式( Ⅳ)所示的化合物， 反应如下： [0006] [0007]引入的化合物( Ⅳ)与化合物( Ⅲ)通过雷福尔马特斯基(Reform astay)偶联反应生 成目标杂质式(I I)所示的化 合物， 此杂质具有潜在的基因毒性。 发明内容 [0008]当二溴取代杂质化合物( Ⅳ)参与雷福尔马特斯基(Reformastay)反应时， 在此过 程中会发生环合反应， 生成伏立康唑杂质4 ‑(3‑((1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基)甲基) ‑3‑(2,4‑ 二氟苯基) ‑2‑甲基环氧乙基 ‑2‑基)‑6‑氯‑5‑氟嘧啶， 其结构如式(I I)所示：说　明　书 1/5 页 3 CN 115477642 A 3