(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211323948.1 (22)申请日 2022.10.27 (71)申请人 海南通用三洋药业有限公司 地址 570312 海南省海口市秀英区海力路8 号 (72)发明人 陈海刚　张红卫　刘超　宋光文　 李宏仁　邝素梅　毛全贵　 (74)专利代理 机构 北京汇智英财专利代理有限 公司 11301 专利代理师 杨瑞华 (51)Int.Cl. G01N 30/02(2006.01) G01N 30/06(2006.01) G01N 30/86(2006.01) (54)发明名称 一种他唑巴坦中2-二苯甲基-5-甲基苯酚及 二苯甲酮腙杂质的检测方法 (57)摘要 本发明公开了一种他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑ 5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质的检测方法， 属于 化学分析领域， 采用高效液相色谱法检测他唑巴 坦中的2‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂 质， 通过高效液相色谱法的色谱检测条件， 可 以 准确检测出他唑巴坦中的2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯 酚及二苯甲酮腙杂质， 检测方法分离度好， 重现 性强。 权利要求书1页 说明书12页 附图3页 CN 115541771 A 2022.12.30 CN 115541771 A 1.一种他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质的检测方法， 其特征在 于： 采用高效液相色谱法检测他唑巴坦中的2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质。 2.根据权利要求1所述的一种他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质 的检测方法， 其特征在于， 包括以下色谱条件： 色谱柱为COSMOSIL  Packed Column 5C18‑ PAQ 4.6×250mm， ID:K68144)， 柱温为30℃， 流速为1.0ml/min， 进样体积为50 μl， 样品架温 度为15℃， 流动相为磷酸氢二铵 ‑乙腈溶液， 等度洗脱， 检测器为UV检测器。 3.根据权利要求2所述的一种他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质 的检测方法， 其特 征在于， 流动相中磷酸氢二铵溶 液与乙腈溶 液的体积比例为5 0:50。 4.根据权利要求2所述的一种他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质 的检测方法， 其特征在于， 磷酸氢二铵溶液的配制方法： 称取磷酸氢二铵1.32g， 加水750ml 使溶解， 用5％(V/V)磷酸调节pH值至2.5， 加水至10 00ml。 5.根据权利要求1所述的一种他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质 的检测方法， 其特 征在于， 包括以下操作步骤： S1.对照品溶液的制备： (1)2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚对照品溶液： 精密称取2 ‑二苯甲 基‑5‑甲基苯酚对照品约20mg， 置100ml量瓶中， 加乙腈溶解并稀释至刻度， 摇匀， 精密量取 1ml， 置100ml量瓶中， 加溶剂稀释至刻度， 摇匀； (2)二苯甲酮腙对照品溶液： 精密称取二苯 甲酮腙对照品约20mg， 置100ml量瓶中， 加乙腈溶解并稀释至刻度， 摇匀， 精密量取1ml， 置 100ml量瓶中， 加溶剂稀释至刻度， 摇匀； S2.供试品溶液： 称取0.2g他唑 巴坦样品， 溶解后转移至100ml容量瓶中， 定容至刻度， 制成每1ml中约含2mg的溶 液； S3.将对照品溶液和供试品溶液分别采用高效液相色谱法进行检测， 分别得到对照品 溶液和供试品溶液的色谱图数据， 计算出他唑巴坦样品中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯 甲酮腙杂质的量。 6.根据权利要求1所述的一种他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质 的检测方 法， 其特征在于， 2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚化学式为 分子式为C20H18O， 分 子量为274.36。 7.根据权利要求1所述的一种他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质 的检测方法， 其特征在于， 他唑巴坦的合 成工艺为化合物1经过Step1至Step9反应合 成他唑 巴坦。 8.根据权利要求7所述的一种他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质 的检测方法， 其特 征在于， 化 合物1为 9.根据权利要求7所述的一种他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质 的检测方法， 其特 征在于， 在Step2合成过程中会产生 二苯甲酮腙杂质。 10.根据权利要求7所述的一种他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质 的检测方法， 其特 征在于， 在Step9合成过程中会产生2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚杂质。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115541771 A 2一种他唑巴坦中2 ‑二苯甲基‑5‑甲基苯酚及二苯甲 酮腙杂质 的检测方 法 技术领域 [0001]本发明涉及化学物质的检测方法， 尤其是他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及 二苯甲酮腙杂质检测方法， 属于化学分析 领域。 背景技术 [0002]他唑巴坦为新型不可逆竞争性β 内酰胺酶抑制剂， 主要成分为他唑巴坦钠， 为抗感 染药， 常用剂型有注射剂(粉剂)等。 对哌拉西林敏感的细菌和因产β 内酰胺酶而耐哌拉西的 细菌有抗菌作用。 对于敏感细菌引起的感染， 经常使用抗生素的病人很容易产生耐药性， 使 疗效失效， 他唑巴坦钠可以抑制β ‑内酰胺酶的活性， 使酶活性不可逆转， 防止抗生素的敏感 性降低， 也可以尽量避免产生耐药性而且可以增加 抗生素的抗菌活性。 临床上经常和青霉 素类抗生素以及头孢类的抗 生素联合用药， 可以达 到更好的消炎效果。 [0003]他唑巴坦钠(Tazobactam  sodium)中文别称[2S ‑(2a,3b,5a)] ‑3‑甲基‑7‑氧代‑3‑ (1H‑1,2,3‑三氮唑‑1‑基甲基)‑4‑硫代‑1‑氮杂双环[3,2,0]庚烷 ‑2‑羧酸钠4,4 ‑二氧化物， 在合成生产过程中会产生并存在很多杂质的影响， 有他唑巴坦钠二苯 甲酯， 2‑巯基苯并噻 唑， 二苯甲酮 腙， 2‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚等杂质会影 响产品的质量， 因此， 需要对他唑巴坦 中的杂质进行分离、 检测。 [0004]现有专利CN201711183384.5公开了他唑巴坦中间产物他 唑巴坦二苯 甲酯的高效 液相分析方法， 主要检测他唑巴坦中他唑巴坦二苯甲酯杂质， 还有专利CN201110280096.8 公开了用高效液相色谱仪测定2 ‑巯基苯并噻唑纯度的方法， 主要检测他唑巴坦中2 ‑巯基苯 并噻唑杂质。 目前， 针对他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质的检测方 法， 还未能够准确、 灵敏地检测出他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质。 发明内容 [0005]本发明需要解决的技术问题是提供一种他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二 苯甲酮腙杂质的检测方法， 采用高效液相色谱法检测他唑巴坦中的2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯 酚及二苯甲酮腙杂质。 本发明方法能够准确地检测出他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚 及二苯甲酮腙杂质， 分离度好， 重现性强。 [0006]为解决上述 技术问题， 本发明所采用的技 术方案是： [0007]一种他唑巴坦中2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质的检测方法， 采用高 效液相色谱法检测他唑巴坦中的2 ‑二苯甲基 ‑5‑甲基苯酚及二苯甲酮腙杂质。 [0008]进一步地， 包括以下色谱条件： 色谱柱为COSMOSIL  Packed Column5C18 ‑PAQ 4.6 ×250mm， ID:K68144)， 柱温为30℃， 流速为1.0ml/min， 进样体积为50μl， 样品架温度为15 ℃， 流动相为磷酸氢二铵 ‑乙腈溶液， 等度洗脱， 检测器为UV检测器。 [0009]进一步地， 流动相中磷酸氢二铵溶 液与乙腈溶 液的体积比例为5 0:50。 [0010]进一步地， 磷酸氢二铵溶液的配制方法： 称取磷酸氢二铵1.32g， 加水750ml使溶说　明　书 1/12 页 3 CN 115541771 A 3